Quinolone계 항생제 “FACTIVE”의 연구개발 및 상품화 과정에 대하여
1. 서론
LG 생명과학은 지난 2003년 4월, 미국 FDA로부터 퀴놀론계 항생제 “FACTIVE (성분명: Gemifloxacin)”의 신약 승인을 통보 받았다. 이로써 개발 착수 13년 만에 온갖 우여 곡절을 겪은 후, 세계적으로 가장 까다롭다는 미국 FDA의 신약 승인을 받음으로써 앞으로 미국은 물론 전세계를 대상으로 상품화할 수 있는 길이 열리게 되었다. 이는 1897년 국내에 근대적 의미의 제약사가 설립되고 제품을 생산하기 시작한 지 만 106년만의 쾌거이며, FDA의 승인을 받은 신약을 개발한 국가가 전세계적으로 10여개국에 불과하다는 점을 감안하면 국내 제약 산업의 수준을 한 단계 끌어 올렸다 해도 과언이 아니다. 우리나라에서 신약 개발은 지난 1987년 물질 특허 제도의 도입과 함께 본격적으로 시작되었고, 15년간 정부와 여러 제약사들을 중심으로 끊임없이 R&D에 많은 투자를 해왔으며 1999년에 SK chemical의 선플라 항암제가 국내 식약청의 허가를 취득한 이래 몇 가지의 국내용 신약들이 출시되었다. 그러나 이들 국내용 신약들은 국내 시장만을 대상으로 하는 것이고, 국내 의약품 시장에도 세계적 제약사들의 뛰어난 효과를 가진 Blockbuster drug들이 직접 진출함에 따라 현재 국내 의약품 매출액 상위권을 이들 외자 제약사의 제품들이 독차지하고 있다. 결국에 이들 외자 제약사들과의 경쟁에서 살아 남는 길은 경쟁력 있는 자체 개발 신약을 보유하는 것만이라고 생각되고 있으며 이러한 의미에서 세계적 신약인 “FACTIVE”의 탄생은 우리나라 바이오/제약 산업에 있어 커다란 이정표를 세운 일이라고 할 수 있겠다.
2. 퀴놀론계 항생제 “FACTIVE”의 연구 개발 및 상품화 과정
퀴놀론계 항생제, “FACTIVE”는 무엇이며 어떠한 과정을 겪어 탄생할 수 있었는지 알아보도록 하겠다. Quinolone은 여타 다른 항생제들과 달리 자연에서 추출한 것이 아니라 화학적으로 합성한 약제인데, 60년대 초에 말라리아 치료제인 chloroquine을 정제하는 과정에서 우연히 1,8-naphthyridine구조를 지닌 nalidixic acid가 발견됨으로써 그 역사가 시작되었다. 퀴놀론계 항생제의 작용기전은 박테리아 DNA 복제 과정에서 작용하는 Gyrase(Topoisomerase II 및 Topoisomerase IV)의 두 효소의 작용을 억제하여 항균 효과를 나타내는 것으로 보고되어 있다. 이후 Oxolinic acid와 Cinoxacin등이 개발되었으나 Nalidixic acid와 더불어 작용범위가 일부 그람 음성균에만 국한되고 심장 독성 등의 부작용, 신속한 내성 발현 등의 단점이 많았기 때문에 비뇨기계 감염질환에만 일부 사용되었다. 80년대에 들어서 Norfloxacin을 필두로 퀴놀론 구조에 Fluorine기를 붙인 Fluoroquinolone이 등장함으로써 퀴놀론계 항생제는 새로운 전기를 맞게 된다. Fluorine기를 붙임으로써 갖게 된 장점은 항균 범위가 넓어 짐으로써 그람 음성균에서 양성균까지 모두 사용할 수 있게 되고 약동력학적 성질이 개선됐을 뿐 아니라 부작용이 현저히 줄어들게 되었다. 이러한 장점들 때문에 Ciprofoxacin을 비롯한 Fluroquinolone약물을 많이 사용되게 되었다. 그러나 그람 음성균에 대한 강력한 약효에 비해 그람 양성균, 특히 호흡기 계통의 폐렴, 부비동염 같은 경우에는 별 다른 효과를 나타내지 못했으며 또한 이런 퀴놀론계 항생제의 광범위한 사용은 내성균의 급속한 발현을 출현 시키게 된다. 이런 배경에서 Levofloxacin을 비롯한 새로운 fluoroquinolone들이 등장하게 되는데 이들의 특징은 그람 음성균의 효과를 기존 퀴놀론과 비슷하게 유지하면서도 그람 양성균 특히 페니실린 내성 Streptococcus pnuemoniae 에 대한 항균력이 강해졌고, 또한 내성균에도 좋은 효과를 보이며 몇몇 약제는 혐기성 균에도 좋은 효과를 보인다. 약 동력학적으로도 많이 개선되어 생체 이용률이 향상되고 반감기가 길어져서 하루 한번 투여로도 충분한 혈중 농도를 유지할 수 있게 되었다. 그러나 이들 약제 각각에도 조금씩의 문제점이 있으며 내성문제는 꾸준히 퀴놀론 항생제 사용에 대한 부담으로 작용하게 된다. “FACTIVE”도 이러한 새로운 퀴놀론의 필요성에 의해 연구를 시작하게 되었다.
표1) 신규 퀴놀론계 항생제 「FACTIVE」 개발 연혁
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1991년 : 연구개발 착수 |
표1에서 보듯이 1991년 연구에 착수한 이래 FDA허가를 획득하기까지 13년간 LG생명과학의 100여 명에 이르는 각 분야 연구원들이 참여 하였으며 제휴를 통해 임상 시험을 수행한 GSK및 Gene soft와 여러 CRO에서 참여한 인원을 따진다면 엄청난 인원이 참여한 실로 세계적 프로젝트 였다 해도 과언이 아닐 것 이다. 또한 들어간 비용도 LG생명과학에서 들어간 R&D비용만 270억원 정도가 투입되었고 GMP원료 공장 건설에 160억원 정도가 들어갔고, GSK사가 임상을 수행하면서 들인 돈은 어림잡아 3억불 정도를 투입했을 것으로 추정하고 있다. “FACTIVE” 개발의 초기 연구단계는 여러 가지 시련이 계속된다. 연구 2년 만에 팀 리더의 사망, 독성문제로 인한 동물실험 실패 등으로 연구가 일시 중단되는 호된 시련을 겪었다. 그러나 연구원들은 개인시간을 내서 남몰래 연구한 끝에 독성문제를 해결한, ‘옥심’ 구조의 획기적 신약물질을 만드는데 성공하여 연구를 재개함으로써 “FACTIVE”탄생의 초석을 다졌다. 당시 초기 물질합성 단계에서 홍창용 박사와 연구원들은 프로젝트 중단이라는 위기 앞에서 흔들리지 않고 연구에 집중했다. 1994년 4월 25일 홍창용 박사는 304번째 화합물LB20304a의 시험관 약효 평가에 들어갔다. 기존 퀴놀론계 항생제 사이프로플록사신의 구조를 변형시킨 후 옥심(Oxime)이라는 구조를 도입한 독창적 구조(표2참조)의 화합물이었다.
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표2) FACTIVE “Gemifloxacin mesylate”의 화학구조
표3) 주요 호흡기 균주에 대한 MIC90
MIC90Values
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이 화합물은 광범위한 항균력을 유지하면서도 특히 호흡기 균주에 대해서는 기존 항생제들보다 특히 강한 항균력을 보여 주었으며 특히 그 당시 널리 시판되고 있던 사이프로사신에 비하여 폐렴균에 대해서는 약 100배 강한 항균력을 보여주게 된다. (표3참조) 이러한 우수한 약물 Profile은 결국 FACTIVE가 허가로 이어지는 데 결정적 역할을 해주었으며 연구 단계에서의 경쟁사 대비 큰 차별적 프로파일을 가져야만 상품화에 성공할 수 있다는 교훈을 주게 된다. 이후 FACTIVE는 전임상을 통과하면서 약효 뿐 아니라 약동력학적 성질 및 부작용 측면에서도 우수하다는 것이 입증되었다. 임상에 들어가게 되면서 개발팀은 새로운 고민에 휩싸이게 되었다. 세계적 신약을 목표로 하고 임상 1상을 진행해 나갔지만 임상2상 이후의 개발. 환자에 대한 유효성, 안전성을 평가해야 하나 임상개발에 드는 엄청난 비용, 인프라 및 경험 등의 부족을 고려해야 했다. 또한 FACTIVE에 대한 효과 등 약물 프로파일이 국제 학회등에 발표되면서 이미 FACTIVE의 우수성은 세계적으로 알려지기 시작했다. 그러면서 다각도로 여러 글로벌 제약 회사와의 접촉을 시도하게 된다. 이때 마침 자사의 blockbuster drug의 특허 만료를 앞두고 후속 제품을 찾고 있던 SB사(현 GSK사)와 97년 마침내 전략적 제휴를 체결하게 된다. 이때부터 SB사는 임상 개발을 추진 하게 되고 LG측은 원료 공급에 따른 공장 건설을 주로 추진하게 된다. 제휴 초기, FACTIVE의 탁월한 약효를 인정한 SB社는 임상기간을 최대한 줄여 조기 상품화한다는 전략을 세우고 이를 위해 2000년까지 임상40여 국가, 1,500여 병원, 총 9천여 명의 환자라는 대규모 임상실험을 진행시켰다. 이에 따라 LG생명과학은 임상환자에게 임상샘플을 적기에 공급하는 한편, 신약승인 신청 전까지 FDA 기준에 맞는 FACTIVE 원료공장을 건설해야 했다. 그러나 생산시설은 물론 FDA 기준에 맞는 공장건설 경험도 없는 LG측에게는 커다란 난제였다. 처음에 SB社에서도 LG생명과학이, 그것도 2년이라는 짧은 기간 내에 이 모든 것을 다해낼 수 있을 지에 대해 부정적인 시각을 보였다. FDA cGMP규격에 맞춘 공장을 건설한 다는 것은 실로 엄청난 일이었다. 신약 개발에 있어서 세계적 Quality system에 맞는 임상 샘플 공급이나 공장 건설은 매우 중요한 일이다. 팀원들의 피나는 노력과 SB社의 꼼꼼한 컨설팅이 조화를 이루면서 LG생명과학은 결국 1차 신약허가 신청 전인 1999년 11월 공장을 완공할 수 있었다. 이에 대해 SB社에서는 임상 시작에서부터 공장건설과 신약허가 신청까지를 최단기간에 끝냈다며 SB社 사보에 대서특필하는 등 매우 놀랍다는 반응을 보이기도 했다. 이러한 LG와 SB 양사의 협력과 노력의 결과 1999년 12월 전략적 제휴사인 SB사를 통해 드디어 美 FDA에 신약승인 신청을 하게 되었다. 그러나, 공장이 FDA 기준에 맞게 지어졌는지에 대해 FDA로부터 직접 실사를 받아야 하기 때문에 이 역시 국내에서는 처음 겪는 일이어서 진행과정에서의 시행착오가 있었다. 하지만 이러한 실사 준비팀의 노력은 2000년 5월 별다른 지적사항 없이 FDA의 실사를 완료함으로써 결실을 맺게 되었다. 이러한 세계적 신약 개발에 대한 경험, 특히 선진 제약사와의 제휴를 통한 FDA의 규격에 맞는 신약 개발 경험을 해봤다는 것은 LG생명과학에게는 커다란 힘이 되고 있으며 앞으로의 신약 개발에 있어서도 또 하나의 핵심 역량으로 작용할 것으로 기대하고 있다. 그러나, 국내 최초의 미국 FDA 승인 신약 탄생에 대한 기대감이 한창 무르익은 2000년 12월 LG생명과학 (당시 LG화학) 수뇌부는 토요일 오후 뜻하지 않은 비보를 접하게 된다. 신규 퀴놀론계 항생제 “FACTIVE”가 미국 FDA의 신약승인에 실패했다는 소식이었다. 기대가 컷던 만큼 경영진을 비롯한 임직원들의 실망과 좌절은 컷으며 일부에서는 신약개발에 대한 회의론도 대두되었다. 그리고 신약승인 재신청을 한참 준비 중이던 2002년 4월에는 그 동안의 개발 제휴사인 GSK(합병전 SB社)로부터의 공동개발 포기라는 또 하나의 난관을 맞이하게 된다. 신약 승인이라는 것은 개발사의 노력뿐 아니라 여러 가지 외부 요인도 많이 작용한다고 볼 수 있다. FACTIVE 허가 신청 당시 허가된 신약의 약화사고 등 안 좋은 분위기 또는 경쟁 제품의 허가 등 많은 다양한 요인들이 허가 기준을 좀 더 강화하는 방향으로 바뀌었으며 실제적으로 99년 이후의 허가된 신약의 개수는 그 전에 비해 줄어들게 된다. 또한 거대한 글로벌 제약 기업은 개발 비용 못지 않게 막대한 마케팅 비용을 부담해야 하며 이 때문에 적기에 허가가 나지 않을 경우 마케팅 계획에 차질을 초래하게 되며 여러 가지 상황을 분석해 개발 과제를 drop하기도 한다. FACTIVE의 경우는 GSK사에게 있어서는 자사의 Blockbuster 제품 포트폴리오에는 맞지 않게 되어 제휴를 포기하게 되었지만 LG생명과학에게는 또 다른 기회를 제공해 주었다. 다시 한번 신약 재 신청을 독자적으로 추진해야 하는 임무가 주어진 것이다. GSK로부터 많은 임상 및 개발 결과들을 통보 받으면서 다른 한편으로는 새로운 제휴 파트너를 물색해야 했다. 새롭게 찾아진 제휴 파트너는 SB사와 전략적 제휴 당시 공동 개발의 책임자 였던 Gary Patou박사가 설립한 항생제 전문 벤처기업인 Genesoft사 였다. 이때부터 LG생명과학과 미국의 GeneSoft사와의 재신청을 위한 공동 노력이 진행되었다. 그리고 2002년 10월4일 드디어 LG생명과학은 미국의 전문대행사인 파렉셀사를 통해 독자적으로 미국 FDA에 신약승인을 재신청함으로써, 신약승인에 대한 재도전을 하게 된다. 이러한 노력 끝에 드디어 2003년 4월 3일 미국 신약 자문회의 Advisory Committee에서는 CAP(Community acquired pneumonia)에 대해서는 재적 인원 19명 중 찬성 18, 보류 1명, AECB(Acute Exacerbation of chronic bronchitis)에 대해서는 찬성 15, 반대 3, 보류 1명의 압도적 결과를 얻게 되고, 마침내 2003년 4월 4일 이 두 적응증에 대해 신약 허가 letter를 받게 되었다. |
3. “FACTIVE”의 시장성 및 향후 개발 계획
FACTIVE는 만성 기관지염의 악화, 경.중 폐렴 등 호흡기 감염 증상에 우수한 약효가 있으며 치료 기간도 현재 호흡기 감염에 널리 쓰이는 미국 애보트사의 클래리스로마이신(1일 2회씩 7일 복용)보다 이틀 줄어든 1일 1회 5일 복용해도 월등한 약효를 보이며 재 발병율도 낮은 우수한 항생제이고 기존 항생제 내성을 가진 균주에 대해서도 수 십배의 탁월한 약효를 보여 항균제 치료의 가장 큰 장애인 내성균을 퇴치할 차세대 항균제로 기대되고 있다. 또한 안전성 측면에서도 다른 여타 퀴놀론 약제와 비슷한 정도의 부작용을 나타내고 광독성, 심순환계 부작용 등 퀴놀론계 특징적인 이상 반응은 낮은 것으로 국내외 임상결과 나타났다. 또한 현재 출시된 새로운 quinolone계 항생제(Gatifloxacin, Moxifloxacin, Levofloxacin)들은 각각 특이적 부작용을 지니고 있어 FACTIVE는 이들 환자들에 대해서도 unmet medical need를 만족할 것으로 여겨지고 있다. 또한 이러한 강력하고 신속한 효과와 낮은 부작용 측면 뿐 아니라 짧은 치료기간, 낮은 내성 발현 가능성 및 CAP, AECB의 환자가 대부분 45세 이상의 고령 환자인 점을 감안하면 다른 약물과 함께 투여할 때의 약물 상호 작용이 적다는 점, 모든 적응증에 동일 용량, 1일 1회 투여 등의 복용 편리성도 FACTIVE가 시장에서 호응을 얻을 가능성을 점쳐주고 있다. 2002년 현재 퀴놀론계 항생제 시장은 40억불로 추정되고 있으며 매년 10~15%의 성장세를 지속하고 있다. 주요 경쟁 품목으로는 바이엘의 씨프로(Ciprofloxacin, 2002년 18억불), 다이이치의 레바퀸(Levofloxacin, 15억불 추정)이 있으며 1999년 허가를 획득한 바이엘의 아벨록스(Moxifloxacin), BMS의 테퀸(Gatifloxacin)등이 2~4억불의 매출을 보이고 있다. FACTIVE는 퀴놀론계 시장에서 호흡기계 질환이 성장세를 주도하고 있으며 다른 퀴놀론에 비해 약효 및 내성균 약효, 약물로서의 장점 등에서의 우위에 있기 때문에 시장 성숙기 이후에 4억불 규모의 매출이 이뤄질 것으로 기대하고 있다. 이렇게 된다면 LG생명과학은 매출에 대한 로열티와 Bulk판매 수익 등을 포함해 연간 650억원 규모의 수익을 예상하고 있으며 국내 시장(국내 퀴놀론계 시장규모 총 800억원 추정)에서도 약 200억원 이상의 매출을 올릴 수 있을 것으로 기대 하고 있다. 또한 추후 영국, 캐나다 등에서도 금년 내로 허가를 받을 것으로 기대하고 있어 시장 확대 및 추가 적응증 및 주사제 제형 추가 등에 따라서는 세계적 Blockbuster drug으로 성장할 가능성도 가지고 있다고 할 수 있겠다.
4. FACTIVE의 미국 FDA승인 의의 및 향후 과제
지금까지 FACTIVE의 개발 및 상품화 과정을 알아보았다. 신약 개발이라는 것은 위에서 살펴본 바와 같이 개발 기간이 길고 많은 자원 투입이 필요한 자본 집약적인 과정이라 할 수 있다. 그렇기 때문에 매출 규모가 그리 크지 않은 국내 제약사들에게 있어서는 신약 개발이란 상당히 어려운 일이라고 할 수 있다. 그러나 국내 바이오/제약 업계에서도 이미 상당 부분 기술의 진척이 이루어져 있으며 특정 분야는 세계 선진국 수준에 와있다고 볼 수도 있다. 또한 우리나라에는 많은 생물, 화학, 의학을 전공한 과학자들이 있기 때문에 나름대로의 전략을 가지고 접근한다면은 신약 산업을 우리나라의 주요 전략 산업으로 육성할 수도 있다고 생각한다. 우리는 FACTIVE 개발과정에서 얻을 수 있는 몇 가지의 중요한 교훈을 얻음으로써 우리 실정에 맞는 신약 개발 전략을 도출할 수 있을 것 같다. 먼저, 연구 분야의 선택과 집중이 중요한 요소이다. 연구 분야에 따라 개발 과정이 비교적 수월한 분야가 있고 어떤 분야는 아주 복잡한 과정을 겪어야 하는 분야가 있다. 또한 우리나라 실정에 맞는 분야를 잘 선정해서 집중적 연구를 한다면 나름대로 경쟁력을 확보할 수 있을 것으로 생각된다. 둘째는 신약 개발 과정 중 상대적으로 역량이 있는 개발 후보 발굴 단계에 집중하는 것도 필요하다. 화합물 합성, 약효 검색, 합성 공정 개발 등의 분야는 이미 세계적 수준과 비슷한 분야라고 할 수 있겠다. 세 번째는 FACTIVE 경우에서 보듯이 다국적 제약사나 선진 바이오 벤처와의 전략적 제휴를 효과적으로 이용하여 기술 수준이 낙후된 분야나 비용이 많이 투입되는 단계에서는 이를 극복하는 방안을 강구해야 되겠다. 마지막으로 정부, 학교, 기업체간의 유기적인 협력이라 할 수 있겠다. 정부는 전체적 지원 체계 및 분야 조정, 학교는 기초 과학 중심의 기반 기술 연구, 기업체는 신 물질 발굴 단계에 집중함과 동시에 서로 원활하게 연결함으로써 국가적 synergy를 일으킬 수 있도록 하는 것이 필요하겠다. 이와 같은 전략을 가지고 노력한다면 제2, 제 3의 FACTIVE는 계속해서 탄생할 것으로 생각된다.
